EQUIPO

MONICA ACOSTA MAYORGA

VAZQUEZ DUEÑAS SOFIA LORENA

lovastatine organic chemistry

Lovastatina

(Lovastatine)

Origen y química del principio activo: Lovastatina es un producto que se obtiene por fermentación de Aspergillus terrens. El producto usado en la formulación se obtiene por un procedimiento que incluye fases de fermentación y de síntesis. Químicamente es el ácido 1, 2, 6, 7, 8, 8a hexahidro - dihidroxi 2-6 dimetil-8-(2-metil oxobutoxi)-1-naftaleno heptanoico lactona. Se presenta como un polvo blanco cristalino. Escasamente soluble en agua, moderadamente soluble en alcohol, metanol y acetonitrilo.

C24H36O5, tiene un peso molecular de 404.55, y su fórmula estructural es la siguiente: La lovastatina es un polvo cristalino de color blanco, inodoro y no higroscópico, insoluble en agua y escasamente soluble en etanol, metanol y acetonitrilo.

USOS

- Tratamiento de la Hiperlipidemia:

Lovastatina es indicada como adjunta a la dieta en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria ( hiperlipoproteinemia tipo IIa y IIb ) causada por las elevadas concentraciones de Lipoproteína de baja densidad (LDL) - colesterol en pacientes con un riesgo significativo de enfermedad de arteria coronaria , que no han respondido a dietas o a otras medidas aisladas.

LOVASTATINA también puede ser usada para la reducción de concentraciones elevadas de LDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinada

- Profilaxis de enfermedad cardiaca coronaria:

Lovastatina está indicada para reducir la progresión de aterosclerosis en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria como parte de la estrategia del tratamiento para disminuir los niveles de LDL-Colesterol y Colesterol total.

Lovastatina está también indicada para reducir el riesgo de angina inestable.

COMO ACTUA

Al ser hidrolizado en los tejidos a su forma activa beta - hidroxiacido del inhibidor de la 3 hidroxi- 3 metilglutaril - coenzima A (HMG-CoA ) reductasa actúa competitivamente inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa, lo que previene la conversión de HMG-Co A a mevalonato, un paso temprano y limitante en la biosíntesis del colesterol.

El lugar primario de acción de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa es el hígado.

La inhibición de la síntesis de colesterol en el hígado conduce a la regulación de los receptores LDL y un incremento en el catabolismo del LDL colesterol. Puede también haber una reducción en la producción de LDL como resultado de la inhibición de la síntesis hepática de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), el precursor de LDL. LOVASTATINA reduce LDL colesterol, VLDL colesterol, y en menor alcance, las concentraciones plasmáticas de triglicéridos, e imcrementa ligeramente las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Farmacología

Lovastatina es un inhibidor de la hidroximetil glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa. El fármaco es una prodroga que se hidroliza in vivo a su forma activa el ácido dihidroximevinolinico, que es estructuralmente similar al HMG-CoA y produce una inhibición competitiva selectiva y reversible de la HMG-CoA reductasa. De esta inhibición resulta su acción antilipémica ya que impide la conversión de HMG-CoA a ácido mevalónico, que es un precursor del colesterol. A las dosis terapéuticas usuales de lovastatina, la inhibición de HMG-CoA reductasa y de la subsecuente síntesis de ácido mevalónico y colesterol es solo parcial y la esteroidogenesis gonadal y adrenal no son afectadas sustancialmente. Lovastatina reduce las concentraciones séricas de colesterol total y colesterol lipoproteínas de baja densidad (LDL-colesterol) en individuos sanos y en pacientes con hipercolesterolemia. El fármaco produce además un leve aumento de colesterol lipoproteínas de alta densidad (HDL-colesterol). El mecanismo de acción es complejo y no está completamente dilucidado. Lovastatina ha sido estudiado en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria, en los casos en que la dieta sola ha resultado ser insuficiente para controlarla. Lovastatina ha resultado eficaz en reducir el colesterol total y la fracción LDL en las formas de hipercolesterolemia familiar heterozigotas y no familiar, como asimismo en la hiperlipidemia mixta y en cualquier circunstancia en que los niveles elevados de colesterol constituyan motivo de preocupación. A las 2 semanas de tratamiento se aprecia una respuesta marcada, mientras que la respuesta terapéutica máxima se obtiene entre las 4 y 6 semanas de tratamiento y se mantiene mientras la terapia continúa. En pacientes con hipercolesterolemia severa, lovastatina puede emplearse asociado con fármacos secuestrantes de ácidos biliares.

Farmacocinética

La absorción de lovastatina en el tubo digestivo es incompleta y además experimenta una alta extracción presistémica en el hígado. Su biodisponibilidad sistémica es por lo tanto muy baja, inferior al 5%. Los alimentos aparentemente tienen la propiedad de aumentar la biodisponibilidad. Una vez absorbido, Lovastatina se hidroliza rápidamente al hidroxiácido, que es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El peak de concentración plasmática del inhibidor se obtiene entre las 2 y 6 horas después de la administración oral, obteniéndose concentraciones de 25 y 40 ng/ml - expresado como equivalente de ácido mevinolinico - cuando se administran dosis de 100 y 200 mg, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente con las dosis simples entre 60 y 120 mg. La distribución de lovastatina y de sus metabolitos no se ha caracterizado aún completamente. En estudios en animales se ha demostrado que el fármaco y sus metabolitos se distribuyen en el sistema nervioso central y cruzan la placenta. Tanto lovastatina como el ácido mevinolinico se unen más de 95% a las proteínas plasmáticas. Lovastatina se metaboliza rápidamente en el hígado. No se conoce la vida media del fármaco intacto. Lovastatina es convertido en varios metabolitos activos incluyendo el ácido mevinolinico o metabolito hidroxiácido el 6-hidroximetabolito y otros 2 metabolitos, son responsables aproximadamente del 80% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma. La vida media del ácido mevinilico es de 1.1 a 1.7 horas y el clearence total fluctúa entre 300 y 1250 ml/min. Lovastatina se excreta aproximadamente 10% en la orina y 83% en las heces, en ambos casos como metabolitos.

Las estatinas muestran reducir la presión arterial en un estudio

- Los populares fármacos para disminuir el colesterol conocidos con el nombre de estatinas también pueden reducir la presión sanguínea, informaron el lunes investigadores estadounidenses.

El hallazgo ayudaría a explicar por qué las estatinas han demostrado prevenir los accidentes cerebrovasculares (ACV) y los ataques al corazón.

Los expertos dijeron que los pacientes que tomaban dos tipos diferentes de estatinas observaron modestas pero rápidas disminuciones tanto en la lectura superior como inferior de la presión arterial.

"Realmente parece muy claro que hay una mejora consistente aunque modesta", dijo la doctora Beatrice Golomb, de la University of California en San Diego, cuyo trabajo fue publicado en Archives of Internal Medicine.

"Esto sería especialmente importante para explicar los beneficios de las estatinas respecto de los ACV", indicó la autora en una entrevista telefónica.

Las estatinas combaten la enfermedad cardíaca fundamentalmente reduciendo los niveles de lipoproteína de baja densidad, o colesterol LDL o "malo", que puede causar bloqueo arterial e infartos.

"El colesterol LDL muestra una relación realmente poco consistente con el ACV y las estatinas disminuyeron el riesgo de ACV en muchos estudios", dijo Golomb.

"La presión sanguínea, a diferencia del colesterol LDL, es una contribución muy poderosa al ACV y esto explicaría cierta disminución del riesgo de ACV", añadió.

Las estatinas son los medicamentos más vendidos en el mundo y generan ganancias de miles de millones de dólares a sus fabricantes.

Además de los efectos cardiovasculares, los medicamentos demostraron tener beneficios inesperados, como la reducción del riesgo de muerte por influenza, neumonía y los efectos del tabaquismo.

Los investigadores creen que esto se debería a que las estatinas afectarían la cantidad de inflamación en el organismo."El tamaño del efecto fue modesto pero estadísticamente significativo", dijo Golomb. "Hay muy pocas posibilidades de que el resultado se haya dado por casualidad", agregó la autora

LAS ESTATINAS REDUCIRIAN EL RIESGO DE ENFERMEDAD DE PARKINSON

- Las personas que consumen los medicamentos para disminuir el colesterol llamados estatinas tendrían menos riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson, según indicó un estudio.

La investigación, publicada en la revista Neurology, reveló que los pacientes que habían usado estatinas por al menos cinco años tenían alrededor de un tercio del riesgo de Parkinson de los no usuarios.

No obstante, mientras que los resultados apuntan a una relación entre las estatinas y el Parkinson, no prueban que los fármacos para tratar el colesterol ayuden a prevenir el desorden neurológico.

"Aunque nuestro estudio sugiere la posibilidad muy interesante de que las estatinas protejan contra la enfermedad de Parkinson, estos hallazgos son preliminares y deben ser confirmados por estudios adicionales bien diseñados", dijo a Reuters Health la doctora Angelika D. Wahner.

Para su trabajo, Wahner y colegas de la University of California en Los Angeles reclutaron a 312 pacientes con enfermedad de Parkinson y 342 adultos sin la enfermedad.

Todos los participantes eran residentes de tres condados de California y tenían una edad promedio de 70 años.

En general, el 18,7 por ciento había tomado estatinas en algún momento y había una mayor frecuencia de uso entre los adultos saludables, comparado con los participantes con Parkinson.

Asimismo, las posibilidades de tener la enfermedad neurológica solían disminuir a medida que aumentaba el tiempo de consumo de las estatinas. La mayor protección se observó en quienes habían recibido el fármaco por cinco años o más.

El menor riesgo de Parkinson se observó en quienes consumían atorvastatina, simvastatina y lovastatina, pero no entre quienes tomaban pravastatina.

"Es importante indagar más por qué las estatinas jugarían un rol protector en la enfermedad de Parkinson, dado que la población envejecida sufre cada vez más la carga del Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas", señaló Wahner.

Por ahora, destacó la autora, "es demasiado pronto para que los médicos hagan recomendaciones a partir de nuestros hallazgos".

FUENTE: Neurology, 15 de abril del 2008

http://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_Parkinson

MEVACOR (Lovastatina)

MEVACOR®

(Lovastatina, MSD)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene: Lovastatina -. .20 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta. Química: Las tabletas de MEVACOR contienen lovastatina, cuya descripción química es IlS.[1(α(R*),3α,7β,8β (2S*,4S*),8aβ] - 1,2,3,7,8,8ahexahidro.3,7-dimetil- 8-12. (tetrahidro.4-hidroxi-6-oxo.211-piran-2-il)etilj 1 -naft.alenil 2-metilbutanoato. Su fórmula empírica es ÇHO5, tiene un peso molecular de 404.55.La lovastatina es un polvo cristalino de color blanco, inoro y no higrosenpico, insoluble en agua y escasamente soluble en etanol. metanol y acetonitrilo.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Disminución de las concentraciones elevadas de coles. terol total y colesterol de lipoprotefnas de baja densidad (11)14 en pacientes con hipercolesterolemia primaria, cuando ha sido insuficiente la respuesta a dieta y a otras medidas no farmacológicas solas M EVA COR reduce el colesterol total y el colesterol las lDL y aumenta el colesterol de lipoproteínas alta densidad (I{DL), por lo que disminuye las relaciones colesterol total/colesterol de 1-IDL y colesterol LDlicolesterol de HE)
• Disminución de las concentraciones elevadas de colesterol en pacientes con hipercolesterolemia. gliceridemia combinadas, cuando la hipercolesterolemis es la anormalidad más importante.
• Tratamiento para retardar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con cardiopatfa coronaria.

En el hombre, después de la administración de una dosis oral de lovastatina marcada con ‘C, 10% de la dosis excretada con la orina y 83% con las heces. Esta última parte representa los equivalentes del medicamento que fueron excretados con la bilis y el medicamento no absorbido. La absorción de la lovastatina, calculada en relación con una dosis intravenosa de referencia en cuatro especies de animales, fue en promedio de alrededor del 30% de la dosis oral administrada, Estudios realizados en perros indicaron que la disponibilidad medicamento absorbido hacia la circulación general estaba limitada por una considerable extracción de primer paso en el hígado, su punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del medicamento en la bilis
En un estudio can dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicos se calculó que menos de 5% de una dosis oral de lovastatina llegaba a la circulación general en forma de inhibidores activos. Más de 95% de lovastatina y de su metabolito β-hidroxiácido se unen las proteínas plasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que la lovastatina atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.

Los principales metabolitos activos de la Lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el β-hidroxiácido y sus derivados 6’-hidroxi-, 6’-hidroximetil- y 8’-exometilén. Tanto los inhibidores activos como los totales sus concentraciones plasmáticas máximas a cuatro horas después de la administración de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los 120 mg lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis al día, las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre el segundo y el tercer día de tratamiento y fueron en promedio unas 1.5 veces mayores que las producidas por una dosis única. Cuando La lovastatina fue administrada en ayunas, las concentraciones plasmáticas de inhibidores tanto activos como totales fueron en promedio aproximadamente (33% menores que las que se encontraron cuando se administró la lovastatina inmediatamente después de una comida estándar de prueba. En un estudio en pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la ereatinina de 10-30 ml/mm), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de lovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

CONTRAINDICACIONES:

• hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

• Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

• Embarazo y lactancia (véase también Restricciones de uso durante el embarazo y la Lactancia).

PRECAUCIONES GENERALES: Efectos musculares: Le lovastatina y otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA ocasionalmente causan miopatía, la cual se manifiesta como dolor muscular o debilidad asociados con aumento franco de la cinasa de la creatina (CC) (más de diez veces el límite superior normal [LSNJ). Se ha reportado raramente rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y puede ocurrir en cualquier momento, En el Estudio Extensión de la Evaluación Clínica de la Lovastatina (EXCEL). hubo un caso de miopatía en 4,933 pacientes que fueron asignados al azar a tomar 20-40 mg diarios de lovastatina por 48 semanas y cuatro casos en 1,649 pacientes que fueron distribuidos al azar a tomar 80 mg diarios. Cuando el tratamiento fue interrumpido o se descontinué en esos pacientes los síntomas musculares y los aumentos de la CC se resolvieron rápidamente. El riesgo de miopatía aumenta cuando se emplean concomitantemente ciertos tratamientos, algunos de los cuales fueron excluidas en el diseño del estudio EXCEL Miopatia debida a interacciones con otros medicamentos: La incidencia y severidad de la miopatía aumenta con la administración concomitante de inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA con medicamentos que pueden causar miopatía, como gemfibrozil y otros fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 gramo diario) de niacina (ácido nicotínico).

Además, el riesgo de miopatía puede incrementar con niveles elevados de actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en plasma. La lovastatina y otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA son metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P-450 (CIP3A4). Los medicamentos que son potentes inhibidores de esta vía metabólica pueden aumentar los niveles plasmáticos de los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA e incrementar el riesgo de miopatia. Estos medicamentos incluyen ciclosporina, los azoles antifúngicos itraconazol y ke toconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, inhibidores de la proteasa del HIV y el antidepres’ivo nefazodona. Aunque los datos con lovastatina son insuficientes, al parecer el riesgo de miopatía se incremente cuando el verapamil. pero no otros bloqueadores de 1cm canales del calcio, se administra concomitantamente con medicamentos estrechamente relacionados con inhibidores de la reductasa de la HMG.CoA (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EM BARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: MEVACOR está contraindicado durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas, ni se han realizado estudios clínicos contrdlados con Lovastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido re. portes excepcionales de anormalidades congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMC-CoA reduct.asa. Sin embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos de mujeres que recibieron MEVACOR u otro inhibidor de la l{MG-CoA reductasa relacionado durante el primer trimestre del embarazo, la incidencia de anormalidades congénitas fue comparable a lo observado en la población en general. Este número de embarazos fue esta dísticamente suficiente para arrojar una incidencia de anormalidades congénitas más de 2.5 veces respecto a la incidencia general. Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anormalidades congénitas en hijos de pacientes que tomaron MEVACOR u otro inhibidor de la HMG.COA reductasa relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento con MEVACOR puede reducir niveles fetales de mevalonato que son precursores de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y la suspensión de la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre los riesgos a largo plazo asociados con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones. MEVACOR no debe ser administrado a mujeres que estén embarazadas, que intenten embarazarse o que se sospeche que lo estén. Se debe suspender el tratamiento con MEVACOR durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (véase Contraindicaciones). Madres lactantes: No se sabe si MEVACOR es excretado con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía. y debido al ñeso de efectos colaterales graves, las madres que esten tomando MEVACOR no deben amamantar a sus hijos (véase Con traindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

MEVACOR es generalmente bien tolerado; la mayor par. te de los efectos colaterales observados han sido leves y pasajeros. En los estudios clínicos controlados, los efectos colaterales (considerados posible, probable o claramente relacionados con el medicamento) que tuvieron una frecuencia mayor de 1% fueron: Flatulencia, diarrea, estreñimiento, náusea, dispepsia, mareo, visión borrosa, cefalea, calambres musculares, mialgias. erupción cutánea y dolor abdominal. En los pacientes que recibieron medicamentos testigos activos, la frecuencia de los efectos colaterales gastrointestinales fue similar o mayor. Otros efectos colaterales, que ocurrieron en 0.5 a 1.0% de los pacientes, fueron: Fatiga, prurito, sequedad de boca, insomnio, trastornos del sueño y disgeusia. Ha habido raros casas de ¡niopatía y de rabdomiólisis. En la extensión de la evaluación clínica de la lovastatina durante 48 semanas (estudio EXCEL) en la que se comparé la lovastatina con un placebo, las reacciones adver. sas notificadas fueron similares a las de los estudios iniciales, y su frecuencia no fue significativamente diferente con MEVACOR y con el plácebo. Desde la salida del medicamento al mercado se han observado los siguientes efectos colaterales adicionales: Hepatitis, ictericia colestática, vómito, anorexia, parestesias, neuropatía periférica, trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, alopecia, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme, incluyendo síndrome dé Steven s-Johnson En raros casos, se ha observado un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido uno o mh de los siguientes trastornos: Anafilaxis, edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vesculitis. trombocitopenia. leucopenia, eosinoflhia, anemia hemolítica, prueba de anticuerpos antinucleares positiva, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia. urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, escalofríos, disnea y malestar general.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Gemfibrozil y otros fibratos, dosis reductoras de lípidos (l gldía) de niacina (Ácido nicotinico): Estos medicamentos incrementan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con lovastatina, probablemente porque cuando se administran solos pue1 den producir miopatía (véase Precauciones generales, efectos musculares), No hay evidencia que sugiera que estos medicamentos afecten la farmacocinética de la Joyast.atina. Interacciones con el CIPSA4: La lovastatina no tiene efecto inhibitorio en la actividad del CIP3A4; por ello, no es de esperar que afecte los niveles plasmáticos de otros medicamentos metabolizados por el CIP3A4. Sin embargo, la lovastatina en sí misma es un sustrato para el CIP3A4. Durante la terapia con lovast.atina, los potentes inhibidores del CIP3A4 pueden aumentar el riesgo de miopatía al incrementar los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMC-CoA. Estos inhibidores incluyen ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina. claritromicina, inhibidores de la proteasa del 1-11V y nefazodona (véase Precauciones generales, efectos musculares). El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CIP3A4 y puede incrementar los niveles plasmáticos de los medicamentos metabolizados por el CIP3A4. Los efectos del consumo típico (un vaso de 250 ml diario) son mín.jmos (incremento del 34% en la actividad plasmática de los inhibidores de la HMGCoA reductasa medida según el área bajo la curva de tiempo de concentruci&n) y no tienen relevancia clínica. Sin embargo, cantidades mayores (más de un litro al día ) su- mentan significativamente los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG.CoA durante la terapia con lovastatina, por lo que deben evi’ taras.
Aunque los datos con lovastatina son insuficientes. al pa- recer el riesgo de miopatía se incremente cuando el verapamil, pero no otros bloqueadores de los canales del calcio, se administra concomitantemente con medicamentos estrechamente relacionados con inhibidores de la reductasa de la IIMG-CoA (véase Precauciones generales, efectos musculares).

Derivados cumarínicos: En algunos pacientes que ya están tomando anticoagulantes cumarínkos, la coadministración de lovastatina puede aumentar el tiempo de protrombina. Se recomienda que en los pacientes que toman anticoagulantes se determine el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con lovastatina y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurar de que no ocurra ninguna alteración importante del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombhia es estable, se puede seguir vigilándolo a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con esos anticoagulantes. Si se cambia la dosis de lovastatina se debe repetir el mismo procedimiento. En pacientes que no estaban tomando anticoagulantes el tratamiento con lovast.atina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han observado en raros casos aumentos marcados y persistentes de las transazninasas séricas (véase Precauciones generales), y otras anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático como aumentos de la CC y de la bilirrubina. También se han observado aumentos de la fosfocinasa de la creatina en el suero (atribuibles a la fracción no cardiaca de la CC), que por lo general han sido leves y pasajeros y sólo rara vez considerables (véase Precauciones generales, efectos musculares).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TE RATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología animal: La DL por vía oral de La lovastatina en ratones es de 20 g/kg.
Carcinogénesis y mutagénesís No se observó ningún indicio de efecto tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas que recibieron hasta 180 mg/kgidia de lovastatina (157 veces mayor que la dosificación maxima recomendada en seres humanos ÍDMRHJ de 80 mg diarios en una persona de 70 kg de peso).

ADMiNISTRACIÓN: Antes de iniciar el tratamiento con MEVACOR se debe poner al paciente bajo una dieta estándar para reducir el colesterol, y se debe continuar esa dieta durante todo el tratamiento. Hipercolesterolemia: La dosificación inicial usual es de 20 mg diarios, administrados en una sola dosis con la cena. Se ha comprobado que las dosis diarias (micas son más eficaces si se administran con la cena que con e) desayuno. debido quizás a que la síntesis del colesterol ocurre principalmente durante la noche. En los pacientes con hipercolesterolemia leve o moderada se puede iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de MEVACOR. Los ajustes de la dosificación, si son necesarios, se deben hacer a intervalos de no menos de cuatro semanas, hasta un maximo de 80 mg diarios, administrados en una sola dosis (con la cena) o en doe dosis (con el desayuno y la cena). La distribución de la dosis diaria en dos tomas tiende a ser un poco más eficaz que en una sola toma al día. Se debe reducir la dosificación de MEVACOR al la cóncentración de colesterol de LDL disminuye hasta menos de 75 mg/dl (1.94 mmol/l) o la concentración de colesterol total en el p)asma disminuye hasta menos de 140 mg/dl (3.6 mmol/l). Aterosclerosis coronaria: En los ensayos sobre aterosclerosis coronaria con MEVACOR solo o con trHtamiento concomitante, las dosificaciones empleadas fueron de 20 a 80 mg diarios, en una o en dos dosis. En Los doe ensayos con MEVACOR solo, se redujo la dosificacion si el colesterol total del pluma disminuía hasta menos de 110 mg/di (2.85 mmolfl) o si el colesterol de LDL disminuía hasta menos de 80 tngldi (2.1 mmol/l). Tratamiento concomitante: MEVACOR es eficaz solo o en combinación con secuestradores de zícidos biliares. En pacientes que estén recibiendo al mismo tiempo que MEVACOR, ciclosporina. fibratoso niacina, la dosificación miixima recomendada de MEVACOR generalmente no debe exceder de 20 mg diarios (véase Precauciones generales, Efectos musculares e Interacciones medicamentosas y de otro género). Dosificación en la insuficiencia renal: Como MEVACOR no es excretado por vía renal en proporción significativa, no debe ser necesario modificar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina <30>

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSICACION O INGESTA ACCIDENTAL: Hasta que se obtenga mé.s experiencia, no se puede recomendar ningún tratamiento específico de ¡a sobredosificación de MEVACOR. Se deben aplicar medidas gene niles y vigilar la función hepética, Actualmente se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos son dializa bies. Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis y no sufrieron ningún trastorno de importancia clínica. Se han notificado unos cuantos casos de sobredosificación accidental; ninguno de esos pacientes presentó síntomas específicos, y todos se recuperaron sin secuelas. La mayor cantidad ingerida fue de 5a6g.

Farmacología clinica: La participación del colesterol de las LDL en la aterogénesis ha quedado bien documentada en estudios clínicos y patológicos, así como en muchos experimentos con animales. Los estudios epidemiológicos han demostrado que tanto las concentraciones altas de colesterol de las LDL como las concentraciones bajas de colesterol de las HDL son factores de riesgo de cardiopatía coronaria. Durante mucho tiempo ha sido motivo de controversia la utilidad de reducir las concentraciones plasmáticas de colesterol por medio de medicamentos y!o dieta, pero recientemente ha quedado demostrado el efecto benefirioso de reducir el colesterol de las LDL sobre la morbilidad y la mortalidad por cardiopatía coronaria. El estudio sobre la Prevención Primaria de Trastornos Coronarios de las Clínicas de Investigación sobre Lipidos de Estados Unidos, realizado por el método doble ciego controlado con placebo durante siete años, demostró que la disminución deL colesterol de las LDL mediante dieta y colestiramina redujo la frecuencia combinada de muertes por cardiopatía coronaria e infartos del miocardio no mortales. Se ha comprobado que MEVACOR reduce las concentraciones de colesterol de las LDL, tanto las normales como las elevadas. Las LDL se forman a partir de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadas principalmente por medio de los receptores LDL de gran afinidad. El mecanismo por el que MEVACOR reduce las LDL puede incluir tanto una disminución de la concentración de colesterol de las VLDL como la inducción de receptores LDL, dando por resultado una dismi. nución de la producción y un aumento del catabolismo del colesterol de las ¡DL También la apolipoproteína B disminuye considerablemente durante el tratamiento con MEVACOR. Como cada particula de LDL contiene una molécula de apolipoproteina B, y ésta es muy escasa en otras lipoproteínas, lo anterior sugiere fuertemente que MEVACOR no sólo causa una pérdida de colesterol de Las LDIJ, sino que también disminuye las lDL circulantes. Ademés. MEVACOR reduo el colesterol de tas VLDL, aumentó moderadamente el colesterol de las l{DL y cija. minuyó 106 triglicéridos del plasma (tablas 1 y 11). Como resultado de esos cambios, disminuyeron las relaciones colesterol totallcolesterol de MDL y colesterol de HDL Tabla Se llevó a cabo una extensión de la evaluación clínica de la lovastatina (estudio EXCEL), en la que se comparó MEVACOR con un placebo en 8,245 pacientes con hipercolesterolemia que tezifan 240-300 mgldl (6.22. 7.77 mmolJl) de colesterol total y >160 mgldl (414 tnmol/l) de colesterol de LDL, en un estudio doble ciego, paralelo, con distribución al azar, de 48 semanas de duración. Se incluyeron pacientes con o sin otros factores de riesgo y con o sin manifestaciones de enfermedad coronaria.

MEVACOR fue el único agente hipolipemiante empleado en prácticamente todos los pacientes incluidos en el estudio. Se midieron el colesterol total, el de las LDL, el de las HDL, y los triglicéridos. Todos los cambios de las concentraciones plasmáticas estuvieron relacionados con la dosis, y fueron similares los observados en los ensayos clínicos iniciales significativamente diferentes de los obtenidos con placebo (p  0.001 (tabla UI).

Se evaluó el efecto del tratamiento con MEVACOR sobre la aterosclerosis coronaria en tres ensayos por el método doble ciego, con distribución al azar y controlados con pla. cebo, de 2 a 2.5 años de duración. Todos los pacientes te. rijan aterosclerosis coronaria en los angiogramas evaluados por angiografla coronaria cuantitativa computarizada. En el primero de esos ensayos (Ensayo Canadiense de lii. tervención en la Aterosclerosis Coronaria, CCAIT) se estudió el efecto del tratamiento con 20 a 80 mg diarios de MEVACOR en 331 pacientes con colesterol total sérico de 220.300 mg/dl (5.70.7.77 mmolÍl). MEVACOR retardé significativamente la progresión d las lesiones y dismifluyó el número de pacientes con lesiones nuevas. En el segundo ensayo (Estudio de Vigilancia de la Regre. sión de la At.erosclerosis. MARS). se estudió el efecto del tratamiento con 40 mg de MEVACOR doe veces al día en 270 pacientes con colesterol total sérico de 190-295 mg/dl (4.92-7.64 mmol/l). En la angiografía coronaria cuantitativa no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en el cambio del porcentaje de estenosis de todas las lesiones (el punto final primario). Sin embargo. en la evaluación de los angogramas por ex.pertos que llegaron a un consenso de opinión sobre el cambio angiográ&o global-la Puiituación del Cambio Global, (un punto final secundario), MEVACOR retardó significativamente la progresión total de la enfermedad y duplicó el número de pacientes que mostraron regresión de las lesiones. En el tercer ensayo (Estudio sobre el Tratamiento de la Aterosclerosis Familiar, ATS) se estudió el efecto del tratamiento combinado con ME VACOR y colestipol en 98 pacientes con antecedentes familiares de enfermedad vascular prematura, concentraciones de apolipoprotemna B 125 mg/dl, y un promedio de colesterol total de 270 mg/dl (6.99 mmol/l). El tratamiento combinado disminuyó la frecuencia de la progresión y aumentó la frecuencia de la regresión de las lesiones coronarias en grados estadísticamente significativos. El efecto de la lovastatina sobre la progresión de la aterosclerosis de las arterias coronarias ha sido corroborado por efectos similares en otros vasos. En el Estudio de la Placa Asintomtica de la Arteria Carótida (ACAPS) se determiné el efecto del tratamiento con lovastatuia sobre la aterosclerosis carotidea por ultrasonografía de modo B en pacientes con lesiones carotídeas tempranas asinto. mtieas, un promedio inicial de concentración sérica de colesterol total de 235 mg/dl (6.1 mmolIl) y sin enferme. dad coronaria conocida al inicio. En ese ensayo clínico controlado doble ciego se distribuyó al azar a 919 pacientes en un diseño factorial 2 x2 para recibir un placebo, 10.40 aig diarios de lovast.atina ylo warfarina. Se utilizaron ultrasonogramas de las paredes carotídeas para determinar los cambios por paciente del promedio inicial de grosor miximo de las capas íntima y media de 12 segmentos medidos de la arteria carótida en tres años de trat.amienLo. Hubo una regresión significativa de las lesiones carotideas en loe pacientes que recibieron lovast.atina sola en comparación con los que recibieron el placebo solo. En comparacion con el grupo que recibió el placebo, con la lovastatina se observó una reducción del 64% en el número de pacientes con complicaciones cardiovasculares serias (1.1% va. 3.0%, p = 0.04) y una reducción de 88% en todas las causas de mortalidad (0,2% va. 1.7% p 0.02)- MEVACOR es un inhibidor especifico de la reduclasa de la HMG-CoA, la enzima que cataliza la conversión de la 1-IMG-CoA en mevalonato. Sin embargo, a dosis terapéuticas MEVACOR no bloques completamente a la enzima, por lo que si se producen las cantidades biológicamente necesarias de mevalonato. Dado que la cçnversión de HMG-COA en mevalonato es un paso temprano en el proceso de biosíntesis del colesterol, no es de esperarse que el tratamiento con MEVACOR cause una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además, la HMG-CoAsevuelvea transformar rápidamente en acetil.CoA, que participa en mu- dios procesos biosintéticos del organismo. Aunque el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroides, no se ha observado ningún efecto clinico de la lovastatina sobre la esteroidogénesis. La lovastatina no aumentó la litogenicidad biliar, por lo que no es de esperarse que aumente la freCwnciA ¿e cálculos biliares. Las respuestas evocadas visuales, las mediciones de la col)ducción nerviosa y la electromiografla efectuadas en mks de 30 pacientes tratados con MEVACOR no revelaron ningún efecto neurotóxico.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Su venta requiere receta medica.